Proposition d’optimisation de la synthèse du Rucaparib (seulement sur le papier) – un inhibiteur PARP

Molécule cible

Mots clés: zeolite, acétalisation, couplage, acylation, substitution aromatique nucléophile, indolisation, hydrolyse, alkylation, amination réductrice, Leuckart

Rapport complet ici

Synthèse originale

Multkilogram Scale-Up of a Reductive Alkylation Route to a Novel PARP Inhibitor

Chemical Research and Development, Pfizer Global Research and Development, Sandwich Laboratories, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom,

Organic Process Research and Development 2012, Vol 16, 1897−1904

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Fop200238p

Details of the publication is here: http://newdrugapprovals.org/2015/06/09/ag-014699-rucaparib/


Difficultés de la synthèse :

• Rendement global faible de 2.9% même avec des conditions optimisées (17% jusqu’à 3).
• Indolisation Leimgruber-Batcho capricieuse présentant certains risques HSE avec un exotherme.
• Installation de la chaîne latérale problématique en raison de la faible réactivité en C-3 dû à l’effet attracteur de l’ester et du fluor, augmentant ainsi la participation des électrons π de la partie indole dans la délocalisation électronique. Ce point nécessite l’utilisation d’une matière première coûteuse et la réaction donne un faible rendement (43 %).
• Couplage C-C métallique capricieux et peu robuste nécessitant une préparation spéciale des composés, il faut y ajouter le traitement pour enlever le Palladium.
• Acide boronique peu disponible commercialement et présentant un risque mutagène

Optimisation proposée:

• Réduction de 92% (699.57$/mol) du coût des matières premières principales (réactions considérées comme quantitatives pour faciliter la comparaison)
• Réduction de 12 à 9 étapes avec 5 isolements prévus
• Changement de la stratégie d’indolisation pour celle de Fisher
• Suppression du couplage C-C au Pd et remplacé par une acylation avec un organomagnésien désactivé
• Suppression de l’usage de l’acide boronique
• Suppression de l’installation de la chaîne latérale sur un indole désactivé

Cette synthèse s’articule autour de l’indolisation de Fisher qui est certainement la partie la plus difficile de cette voie, surtout dans un contexte d’optimisation des coûts nécessitant une mise au point assez précise du procédé, en fonction du groupe protecteur de l’aldéhyde, qui doit pouvoir supporter les conditions de la première étape d’indolisation. Il y a plusieurs alternatives décrites dans le rapport pour cette partie. C’est par ailleurs le point de convergence de la voie, qui remplace le couplage C-C au palladium avec un acide boronique.

La seconde difficulté réside dans la chaîne latérale qui peut réagir avec l’azote de l’indole dans les conditions  basiques de l’hydrolyse du nitrile pour former un cycle à 6 ou durant l’indolisation. Des alternatives sont également proposées dans le rapport.

L’acylation par la méthode à l’organomagnésien désactivé est décrite dans la littérature et me paraît de choix afin d’éviter de brancher la chaîne sur l’indole formé. Si l’acylation avec l’organomagnésien seul ne fonctionne pas, il y a des alternatives proposées dans le rapport.

Enfin, la substitution nucléophile aromatique sur le difluoro benzonitrile est décrite dans la littérature avec de l’ammoniaque gaz dissous dans le DMSO à 90°C pendant 48h, et probablement sous pression en raison de la nature du réactif. Il est fort probable que l’hydrazine réagisse tout autant dans les mêmes conditions à pression ordinaire.

Cette réduction aussi importante (92%) du coût en matière première est dû au remplacement du Phtalimidoacetaldehyde diethyl acetal à 2369$/kg. Par ailleurs les matières premières choisies ne dépassent pas 150$/kg.

Rapport complet ici

Costing

(Rendements considérés comme quantitatifs pour faciliter la comparaison)

C’est uniquement une comparaison de matières premières principales, puisque le procédé peut être sujet à modifications.

Synthèse originale (12 étapes): 3269$/kg (760.99$/mol)

5-Fluoro-2-methylbenzoic acid (molbase): 550$/kg (84.78$/mol)

Phthalimidoacetaldehyde diethyl acetal (molbase): 2369$/kg (623.73$/mol)

4-Formylphenylboronic acid (molbase) : 350 $/kg (52.48$/mol)

Synthèse modifiée (9 étapes): 392$/kg (61.42$/mol)

4-Bromobenzaldehyde (molbase): 101$/kg (18.69$/mol)

5-Chlorovaleryl chloride (molbase): 141 $/kg (21.86$/mol)

3,5-Difluorobenzonitrile (molbase): 150 $/kg (20.87$/mol)

Avertissement

Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.

© David Le Borgne, 2015, spécialiste en développement et optimisation de procédés de synthèses.